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【中原肿瘤名医大讲堂·花亚伟】免疫疗法突破人类治愈癌症局限?科学认识免疫治疗才能正确防治癌症!

发布时间:2019-01-22  来源:   
2019-01-22  河南医药网

  2018年,诺贝尔生理学或医学奖授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑,以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。他们的研究提供了一种治疗癌症的方法——通过刺激免疫系统原有的能力,来对抗肿瘤细胞。诺贝尔奖的颁发,让在中国沉寂一段时间的免疫疗法又轰动起来,甚至有的媒体称,免疫疗法将突破人类治愈癌症局限?免疫疗法是否能够突破治疗癌症的局限,也是中国医生和患者关注的焦点。

  问题一:近年来,在恶性肿瘤领域,免疫治疗的发展突飞猛进,受到业界的广泛关注与重视。什么是免疫治疗?

  花亚伟:主动免疫治疗、被动免疫治疗、过继免疫治疗、免疫导向治疗、细胞因子治疗、基因治疗、抗体导向治疗

  首先,举个常见例子:卡介苗是由一种活的减毒牛型结核杆菌制成的活菌苗,刺激机体产生轻微的,没有临床危险的原发感染,从而提高机体对抗人型结核分枝杆菌的免疫力,预防肺结核。这是我们常接触的比较简单的免疫治疗,即通过“嫌疑人”提高“警察”的识别及侦破能力,从而找出“犯罪分子”;肿瘤的免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织,而是人体自身的免疫系统,人为地增强或抑制机体的免疫功能,依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织,以达到治疗疾病目的的治疗方法。

  问题二:目前,癌症的治疗主要是手术、放疗和化疗,但随着医学科学的进步,免疫治疗、靶向治疗、介入、射频等治疗方式不断涌现,2018年诺贝尔奖的颁发,是否意味着免疫治疗的更具优势呢?

  花亚伟:与传统的肿瘤治疗方法不同,细胞免疫治疗的目的不仅是直接发生抗肿瘤作用,更重要的是纠正机体的细胞免疫功能低下,促进宿主抗肿瘤免疫功能。作 为一种新的治疗模式,免疫治疗成为继手术、放疗和化疗之后又一种重要的抗肿瘤治疗手段,成为攻克恶性肿瘤的希望;

  问题三:魏则西,是一个罕见病滑膜肉瘤患者,在辗转了北京、上海、天津、广州各大肿瘤医院治疗无果后,将最后的希望压在“DC-CIK细胞免疫治疗”上!花费不菲,病情却迅速恶化离世,他离去同时将他曾经视为生命最后一根稻草的“肿瘤免疫疗法”推上了风口浪尖!那么又如何理解几年前的魏则西事件呢?

  花亚伟:1.期望值过高:患者辗转于各大城市、医院治疗无果后,对于莆田系医院医生给予的不负责任的夸大承诺,过于相信;2.国内患者缺乏权威性平台认知各种的治疗原则及预后;3.免疫治疗只是一个方向,每个方法都有其特定的临床指征,从来都没有“灵丹妙药”。

  问题四:“癌症免疫治疗”的设计思想就是通过增强人体本身的免疫系统,清除体内的肿瘤细胞。免疫治疗的“工作过程”是怎样的?

  花亚伟:免疫系统在人体内起着防御体系的功能,一方面对于细菌、病毒发挥着清除功能;另一方面则对于身体内突变的癌细胞进行清除。恶性肿瘤的演变主要是由机体免疫系统和癌细胞相互作用所决定的。

  对于一个健康的人体免疫系统可以及时清除突变的癌细胞。但是因为恶性肿瘤患者免疫系统功能低下,对癌细胞既不能有效识别,也不能有效的清除;另外一方面,癌细胞快速、大量地增殖也对患者的免疫功能有很大的抑制作用,所以癌症患者病情不断发展,免疫功能也会不断的下降。

  免疫治疗主要提高癌症患者的免疫系统功能,通过对免疫系统的恢复,激发机体抗肿瘤的免疫应答,提高抗体免疫系统的敏感性。也就是提高“警察”对“犯罪分子”的识别能力。免疫检查点分子在T细胞免疫应答过程中起到负性调控作用,正常情况下参与维持机体免疫耐受、防止组织免疫损伤等过程,在肿瘤发生过程中则与免疫逃逸密切相关。以PD-1抗体为代表的免疫检查点分子抑制剂,可逆转T细胞抗肿瘤应答抑制,在部分患者中获得了相对长期、稳定的疗效。

  (免疫系统具有攻击外来细胞和异常细胞的功能。但癌细胞会以某种方式“欺骗”免疫系统,避免自身被识别和清除。当我们的基因和免疫系统发生变异,识别不了癌细胞时,就会给癌症留有可乘之机。自上世纪70年代以来, 癌症领域的专家们一直在寻找新方法, 来帮助免疫系统识别并攻击癌细胞。医生们认为,人体应能够识别癌细胞,并会在第一时间消灭它们。不过,如同害虫会对杀虫剂耐药一样,癌细胞也会发生变化:它们会“欺骗”免疫系统,让我们的卫士误以为它们是无害的“好细胞”而按兵不动。肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统,依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、 化疗、放疗和靶向治疗不同的是,免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织, 而是人体自身的免疫系统。 免疫治疗有两种方法来实现目标: 一是作用于免疫系统本身。 “授之以鱼不如授之以渔”,即“主动免疫”,包 括免疫检查点抑制剂、细胞因子和疫 苗。二是直接赋予有功能的抗体,直接杀伤癌细胞, “送佛送到西”,即“被动免疫”,包括抗肿瘤单克隆抗体和过继免疫治疗。)

  问题五:在诺奖颁奖词上,有这样一段话,“100 多年来,科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前,仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法,从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。”您怎么理解?

  花亚伟:传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化抗肿瘤免疫反应进行治疗,但由于免疫检查点等抑制性免疫调节作用的存在,往往不能产生持久有效的抗肿瘤免疫效应,相当于“边踩油门边踩刹车”;而抗免疫检查点抗体,如PD-1、PDL-1、CTLA-4等免疫检查点的抑制性免疫调节作用,相当于“松开刹车再踩油门”,从而间接强化抗肿瘤免疫反应,提高免疫效果。

  免疫检查点单抗的研究前景光明,会为肿瘤治疗带来新的曙光,也有望成为转移复发防治的希望所在。

  问题六:有人说“免疫治疗”从根本上改变了某些晚期癌症患者的结果,也就是说,他对部分癌症有价值,对哪些人有价值呢?

  花亚伟:以胃癌为例:

  根据胃癌分子分型,可被分为4种亚型,即EB病毒感染型、微卫星不稳定型(MSI)、基因稳定型和染色体不稳定型。其中,EB病毒感染型和微卫星不稳定型的PDL-1水平均明显上调,提示这2种胃癌患者可能对PD-1/PDL-1抑制剂更加敏感;其次,有研究表明肠型胃癌较弥漫型胃癌的PD-L1表达率更高,以及TIL的存在可以促使肿瘤细胞高表达 PD-L1;均提示对PD-1/PDL-1抑制剂更加敏感;

  此外,基因修复系统缺陷导致体细胞突变增加,从而增加肿瘤细胞的免疫原性,机体的免疫细胞能更好、更多的识别恶性肿瘤细胞,进行免疫杀伤,限制肿瘤的发生、发展。因此,高肿瘤突变基因可能更适宜 PD-1/PD-L1 抗体疗法;

  问题七:但是与其他癌症疗法类似,它也有副作用,而且可能是严重的不良反应,甚至是危及生命的。它有哪些副作用呢?

  花亚伟:相较于其他肿瘤疗法,免疫治疗的副作用非常微小,

  1. 最常见的副作用:皮疹和“流感”样症状:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,发生率在30%左右,对症处理即可;

  2. 大约5%-10%的患者会出现严重的免疫相关的炎症反应:甲状腺炎症(表现为甲亢、甲减或者先甲亢后甲减)、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎甚至免疫性心肌炎,若发现不及时或者处理不到位,偶尔发生致命的事故;

  问题八:目前,有哪些方法能够减少和改善副作用?

  花亚伟:1. “流感”样症状,对症处理即可,如退烧、止痛、多休息等;

  2. 皮疹:给予尿素软膏、氢化可的松软膏等;

  3. 甲状腺问题:甲亢--抗甲状腺药物(甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等);甲减--优甲乐,必要时请内分泌科医生会诊;

  4. 免疫性炎症,需酌情加上口服或者静滴糖皮质激素类,如地塞米松、甲强龙等;病情较重者,还需加用环磷酰胺等免疫抑制剂

  问题九:您在胃癌的诊治方面经验丰富,那么,目前胃癌的免疫治疗进展现状是一种什么情况呢?

  花亚伟:1.胃癌是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤,全身化疗及靶向治疗所带来疗效有限。从目前的免疫治疗相关研究结果来看,胃癌患者癌组织中PD-1,PDL-1均有表达,免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中表现出一定的效果;

  2.Pembrolizumab、Nivolumab对于一线、二线治疗失败后晚期胃癌患者中有效,且不良反应较轻。在胃癌治疗效果不佳的情况下,免疫治疗有望成为临床重要手段;

  3.由于特异性抗肿瘤免疫反应是一个多分子和信号通路共同调节的复杂过程,免疫检查点抑制剂联合应用或许是未来的研究方向,但导致其带来更多免疫反应也是需考虑的问题。

  问题十:免疫疗法要想进一步发展,急需解决哪些问题?您如何科学评价免疫治疗的?

  花亚伟:免疫治疗经过长期的发展,已经在多种肿瘤的治疗上发挥了很好的疗效,给人们带来曙光。但免疫疗法应用于临床治疗仍然有许多问题亟待解决。

  首先,获益人群的筛查(免疫治疗的有效率偏低,能够从免疫治疗中获益的病人是少数)例如:PD-L1 的表达水平受多种因素影响,其作为筛查抗 PD-L1 治疗的获益人群仍有一定的局限性;众多临床试验显示未经筛选的人群,疗效不尽人意。

  其次,目前国内检测机构鱼目混杂,检测靶点及标准不规范;

  最后,免疫相关不良事件的发现及处理。免疫检查点抑制剂药物疗效显著,但应用这些药物会导致免疫介导的免疫相关不良事件产生;

  优点:生物免疫治疗,通过增强患者自体免疫力来治疗肿瘤,同时具有反应快、副反应小等特点、疗效持久的显著优势。此外,机体免疫系统具有良好的记忆型免疫机制,故免疫治疗容易形成记忆型免疫,在防止肿瘤复发上具有显著优势;

  缺点:首先,机体免疫反应极快,故肿瘤免疫反应强度需要有很好的控制,如PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合使用容易造成自身免疫过度攻击等副作用;其次,肿瘤组织免疫抑制性微环境是肿瘤免疫治疗疗效的重大障碍;此外,肿瘤细胞基因组的不稳定性,形成肿瘤异质性,从而产生对单靶点肿瘤免疫治疗杀伤不彻底和易耐受。

  肿瘤免疫治疗有着巨大的治疗潜力,但必须对其有着正确的评价和认识,应该符合免疫调节的规律,选择合适的方法、时机和适宜的患者,同时强调合理的治疗过程,过于简单化的治疗不可能取得满意的效果。在我们的病人中多数在细胞免疫治疗的同时联合应用综合治疗方法,因人而异,个体化治疗,效果显著。

  问题十一:有患者想单凭肿瘤免疫的方法去治疗癌症,这种方法可行吗?

  花亚伟:尽管肿瘤免疫治疗显示出强大的优越性,考虑到肿瘤高度异质性及仍不能被完全理解的肿瘤免疫逃逸的复杂机制,依然有许多困难需我们解决。而在肿瘤患者中发展个体化治疗及多种治疗方法联合治疗是一个不错的选择。在一些类型的 肿瘤病例中,免疫治疗联合化疗或放疗已经确定可以提高治疗效果。

  问题十二:还有人认为,目前癌症的治疗方法(如放射治疗、化疗和靶向药物)将被肿瘤免疫学疗法完全替代?未来有可能吗?

     花亚伟:手术对于肿瘤为未转移患者来说是首先方式,能够直接将肉眼所见的肿瘤组织切除。放化疗能大面积多点杀伤肿瘤细胞,但同时能够伤及正常细胞,产生不同程度的不良反应,靶向药物治疗效果显著、见效快,但肿瘤细胞很快产生耐药。而生物免疫治疗,通过增强患者自体免疫力来治疗肿瘤,同时具有反应快、副反应小等特点、疗效持久的显著优势。

  进入21世纪后,随着肿瘤免疫调控机制的之间清晰化和基因改造技术的不断升级,肿瘤免疫的领域不断拓展:从非特异性免疫刺激剂到肿瘤疫苗,再到针对免疫检查点阻断的单克隆抗体与过继细胞免疫治疗,一项项创新免疫治疗技术为人类抗击肿瘤提供更多的方法。近5年,随着免疫检查点单抗体治疗与转基因CAR-T细胞治疗的崛起,免疫治疗的疗效逐渐得到肯定,甚至被认为肿瘤治疗领域最具前景的方法。在美国,继2015年1月美国总统奥巴马提出精准治疗后,2016年1月国情咨文基于免疫治疗与靶向治疗发展,提出癌症“登月计划-Moonshot”,宣布将举全国之力,将美国变为一个攻克癌症的国家。因而,免疫治疗治愈晚期癌症的最大希望。

  问题十三:如果一个胃癌患者要求进行免疫治疗,您会给患者什么建议呢?

  花亚伟:胃癌是一种具有高度异质性的肿瘤,而我国早诊率低,大部分患者确诊时往往已是晚期 ,存在多发转移。传统治疗所起的作用有限,目前免疫研究正在广泛开展,但是特异性抗肿瘤免疫反应本身就是一个多分子和多信号通路共同参与调控的复杂过程,单一的治疗不会有明显优势,这就要求我们转变治疗模式,不断完善联合治疗的方案。免疫治疗经过了多年的发展,虽然取得了璀璨的成果, 但是肿瘤抗原选择、获益人群筛选、治疗模式选择甚至联合治疗时机等问题仍然需要我们不断探索研究,期待免疫治疗的美好未来,以及由此带来的胃癌治疗的重大变革。

  本期嘉宾

  花亚伟

  河南省抗癌协会副理事长,河南省抗癌协会胃癌专业委员会主委,河南省肿瘤医院副院长,中国抗癌协会微创专业委员会常委和胃癌专业委员会委员,主要擅长胃肠道癌、贲门癌、肝脏肿瘤、胰腺肿瘤等外科治疗、腹腔镜的微创治疗以及肿瘤的多学科综合治疗;精于胃肠道肿瘤的标准及扩大根治术和腹腔免疫灌注化疗。花教授开展的进展期胃肠道肿瘤围手术期的腹腔热灌注治疗,提高了中晚期胃肠肿瘤的疗效,为晚期肿瘤治疗开辟一种新的途径。


[责任编辑: 高博]