青年“卓”越说第五期：熟读深思--“卵巢癌一线维持治疗临床研究”
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杨立 ：自2018年PARP抑制剂--奥拉帕利在中国大陆上市以来，卵巢癌的治疗模式正在慢慢发生着变化，由原来的“手术--化疗--等待”变成了现在的“手术--化疗--维持治疗”的新模式，所以，维持治疗在新的卵巢癌治疗模式中显得尤为重要。那么，我们今天就一起来讨论一下卵巢癌的一线维持治疗的临床研究数据。首先我们先回顾一下在PARP抑制剂出现之前，卵巢癌的一线维持治疗都经过了哪些探索和研究?下面就请贾艳艳教授来解读第一个研究--GOG178研究。
贾艳艳 ：该研究是使用紫杉醇进行维持治疗的研究，也是化疗药物维持治疗唯一在卵巢癌维获得阳性结果的一项研究，也正因为此项研究，紫杉醇NCCN指南推荐为可用于卵巢癌的维持治疗;该研究的方案共纳入277例患者，初始化疗后，患者随机接受3～12个月紫杉醇维持治疗，方案为：135～175mg/m2，每4周1次，共12周期);
评估研究目的：评估晚期卵巢癌患者铂/紫杉醇化疗获得完全缓解后继续紫杉醇治疗是否能够延长PFS并影响最终OS;研究结果显示：接受12个周期紫杉醇治疗的患者相比3个周期治疗患者，PFS显著获益(中位PFS：28月vs.21月)，但不增加OS;
杨立：那么既然该研究紫杉醇维持组PFS延长还是很显著的，NCCN指南从2018年不再推荐紫杉醇作为卵巢癌的维持治疗，又是基于哪些证据呢?
贾艳艳：紫杉醇的另一项研究结果显示，观察组和紫杉醇维持组的2年无进展生存率分别为54%和59%(p值没有统计学意义)，2年OS率分别为90%和87%，亦无统计学差异，但紫杉醇维持组报道2级以上运动和感觉神经毒性发生率为11.3%和28%，正是由于此项研究结果，紫杉醇维持组相比安慰剂组，临床获益不明显，但2级以上不良反应却显著增加，因此NCCN指南从2018年不再推荐紫杉醇维持治疗作为卵巢癌的治疗方案。
杨立：感谢贾艳艳教授的分析解读。下面有请徐臻教授来解读第二个研究--ICON7研究。
徐臻：ICON-7是一项随机、开放的III期临床研究，主要是评估贝伐珠单抗对卵巢癌患者生存率的影响。纳入1528例高危早期或晚期(IIB-IV期)上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，随机分为两组：标准治疗组(卡铂 +紫杉醇 3周一周期，共6周期)，和标准治疗+贝伐珠单抗组( 3周一周期，共5-6周期 贝伐珠单抗维持治疗12个周期)，主要终点是PFS和OS。研究结果显示：两组中位PFS分别为：22.4月vs24.1月，一线加用贝伐珠单抗并维持治疗中位PFS增加1.7个月;两组OS分别为：34.5月vs39.3月，中位OS增加4.8个月。但3级以上高血压和血栓栓塞的发生率明显增加。
杨立：感谢徐臻教授的介绍，通过这个研究我们可以看到，一线化疗联合贝伐并使用贝伐进行维持治疗，中位PFS可延长1.7个月，中位OS增加4.8个月，但不良反应明显增加，这样的结果显然是不理想的。下面有请荣方方教授来解读第三个研究--GOG218研究。
荣方方：GOG-0218是一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，包括2个试验组和1个对照组，对照组接受每21天为1个周期，共6个周期的紫杉醇+卡铂化疗后，给予每21天为1个周期共16周期的安慰剂维持治疗。为了减少出血并发症，贝伐珠单抗联合治疗从化疗第2个周期开始;贝伐珠单抗同步治疗组接受化疗联合贝伐珠单抗治疗(第2~6个周期);贝伐珠单抗同步-维持治疗组在同步治疗基础上第7～22周期继续给予贝伐珠单抗单药维持治疗。患者按1∶1 ∶1分配至3个治疗组，分层因素包括：外科减瘤术后结局、分期和初始GOG评分(0分 vs 1或2分)。主要研究终点改为PFS(无进展生存期)。
数据结果显示：贝伐珠单抗同步-维持治疗组对比对照组，进展风险降低28%，中位PFS分别为14.1个月和10.3个月，延长3.8个月。贝伐珠单抗同步-维持治疗组相比于对照组，中位OS分别为：43.4个月 对比41.1个月，并未显示出生存优势;贝伐珠单抗同步治疗组中位OS为40.8个月，也未观察到OS优势。在长期随访中，贝伐珠单抗治疗并不能带来OS获益。PFS的临床获益仍然是争议的焦点，很多研究者认为PFS只能反映研究药物使用过程中的临床获益。鉴于GOG-0218研究允许患者进展后交叉接受贝伐珠单抗治疗，因此可能掩盖了潜在的生存获益。目前对于Ⅲ期患者，GOG-218的研究结果可以指导临床实践，亚组分析显示，对于Ⅳ期患者，有腹水的患者，探索性分析观察到的OS获益与ICON7研究的高风险人群分析结果一致。
杨立：感谢荣方方教授的介绍，通过这个研究我们可以看到，一线化疗联合贝伐并使用贝伐进行维持治疗，中位PFS可延长3.8个月，中位OS同样无显著差异。通过以上三个研究我们可以看到，不论是使用化疗药进行维持治疗，还是使用抗血管新生药物进行维持治疗，都没有达到特别理想的临床获益。所以我们之前也说了，PARP抑制剂上市之后，卵巢癌才算是真正拥有了维持治疗的药物，那么下面我们重点来了解一下有关PARP抑制剂在维持治疗方面的研究。首先来看第一个研究，SOLO1研究，下面有请徐臻教授来介绍SOLO1研究的背景和试验设计方案
徐臻：介绍SOLO1研究背景之前，我先说一下PARP抑制剂的作用机制，我们知道，PARP酶的作用主要是修复DNA的单链断裂，同源同组修复途径主要是修复DNA的双链断裂，只有PARP抑制剂和同源重组修复缺陷(HRD)同时存在的情况下，才能导致DNA双链的彻底断裂，最终导致肿瘤细胞的死亡，而BRCA突变是典型的同源重组修复缺陷，但不是所有的同源重组修复缺陷都是BRCA突变引起的，还包括很多的其他基因的突变。下面我就介绍一下有关SOLO1的试验设计方案，SOLO1研究是一个随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，评估新诊断的Ⅲ-IV期，携带胚系或体细胞BRCA突变的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发腹膜癌或输卵管癌患者中，含铂化疗结束达到完全缓解或部分缓解后，使用奥拉帕利作为单药维持治疗，对比安慰剂的疗效和安全性。入组患者的条件为：FIGO分期III-IV期、胚系或体细胞BRCA突变、ECOG 状态评分0-1、术后不论是否有残留病灶、铂类化疗获得临床完全缓解(CR)或部分缓解(PR)后，随机进行2:1分组，分别使用奥拉帕利(300mg BID)和安慰剂进行维持治疗持续至疾病进展，如2年未发现疾病复发证据，则停止治疗。主要终点事件为：研究者评估的PFS，次要终点事件为：独立盲法(BICR)评估的PFS 、PFS2、总体生存期、TFST、TSST以及HRQoL (FACT-O TOI )评分。
杨立：感谢徐臻教授的介绍，刚才您提到了如2年未发现疾病进展，可以选择停药，那么我有两个问题?第一，最终有多少的患者2年时候停药了?第二，以什么样的标准来决定是否可以停药?
徐臻：据统计，最终有90%的患者都在2年的时候都选择了停药，也就是很大一部分的患者都只服用了两年。停药的标准是由研究者自行决定的，2年治疗后完全缓解，影像学无肿瘤证据的患者应停止治疗。
杨立：好的。接下来就有请荣方方教授来给我们介绍一下SOLO1研究的试验结果。
荣方方：1、SOLO1的最主要结果是奥拉帕利将BRCA突变的初治卵巢癌患者的中位无进展生存期延长了3年，很华丽曲线。我们可以看到，安慰剂组中位PFS为13.8个月，随访49个月奥拉帕利组仍未达到中位PFS，奥拉帕利将PFS推迟了近3年的结果由此而来。
2、还有一个数据叫做风险比HR=0.3，就是卵巢癌一线治疗后服用奥拉帕利维持治疗将患者复发和死亡的风险减少了70%。
3、更通俗和直接的是：安慰剂组一年内复发率20%，20.7个月复发率就到了50%，3年时没复发的患者只有26.9%，而奥拉帕利组60.4%的患者没有复发。
4、维持治疗疗程，可持续至疾病进展、发生不可耐受的不良反应、或完成2年治疗。2年治疗后完全缓解(影像学无肿瘤证据)的患者停止治疗，影像学显示有肿瘤，评估能从持续治疗中进一步获益，可以继续治疗超过两年。奥拉帕利说明书关于一线维持治疗的用药周期，也采用了solo1研究的设计。从实验也能看出，奥拉帕利组有10.0%的患者(n = 26)在2年后仍在接受治疗，而安慰剂组为2.3%(n = 3)。中位随访41个月后，利普卓有5%(n=13)的患者仍在接受研究治疗，安慰剂组为0.8%(n=1)，这说明2两年后即便多数患者已经停药，仍表现出持续的获益。
5、总结一下，对于BRCAm的患者将奥拉帕利一线维持治疗是能够显著推迟复发，改善OS的。
杨立：感谢荣方方的介绍，研究结果展现的非常详细。其实，SOLO1研究还有很多的亚组分析，下面有请贾艳艳教授来帮我们解析一下。
贾艳艳：刚才两位教授介绍了SOLO1研究的背景和实验设计以及实验结果，我们了解到该研究的主要终点PFS，安慰剂组为13.8个月，奥拉帕利维持组延长36个月，预计达52个月;
而且该研究的亚组结果显示，术后无残余病灶的患者，安慰剂组，PFS仅为15.3个月，奥拉帕利维持组随访41个月，仍未达到PFS的随访节点;
术后有残余病灶奥拉帕利维持组PFS能达到29.4个月，安慰剂组仅为11.3个月;初始减瘤术的患者，安慰剂组，PFS仅为15.3个月，奥拉帕利维持组随访41个月，仍未达到PFS的随访节点，而间歇减瘤术奥拉帕利维持组PFS能达到33.6个月，安慰剂组仅为9.8个月;
以上结果显示，无论手术方式，不论手术结局 如何，奥拉帕利维持组相比安慰剂组，PFS均有显著获益;
对于化疗后达到临床完全缓解的患者，安慰剂组，PFS仅为15.3个月，奥拉帕利维持组随访41个月，仍未达到PFS的随访节点;而化疗后达到临床部分缓解患者维持组PFS能达到30.9个月，安慰剂组仅为;通过以上几组数据，我们清楚的看到，奥拉帕利维持治疗对卵巢癌的里程碑式的治疗进展，因此，卵巢癌患者，在完成规范的初始治疗后，均应该进行PARPi维持治疗。
杨立：感谢贾艳艳教授的分析，中国人群毕竟和欧美人群还是有区别的，那么，请问中国人群的数据是怎么样的呢?
贾艳艳：2019ASCO报道了中国人群疗效/安全性数据，结果显示，中位随访约30个月，奥拉帕利维持组较安慰剂治疗卵巢癌患者显著延长PFS，奥拉帕利维持组中位随访30个月，仍未达到PFS的随访节点，安慰剂为9.3个月，疾病进展或死亡风险降低54%。所以，对于中国患者，奥拉帕利维持治疗，可以显著改善患者PFS，且安全性与总体人群一致。
杨立：感谢三位教授对SOLO1研究的解读。SOLO1研究的确是卵巢癌领域的一大突破，对于携带BRCA突变的患者，不论是胚系突变还是体系突变，在一线手术化疗之后，使用奥拉帕利进行维持治疗，预计可以达到52个月的中位PFS时间，接近于5年不复发的“临床治愈”时间，是一个非常令人振奋的结果!通过亚组分析我们也可以看到，不论是手术结果如何?化疗结果如何?均能从奥拉帕利的维持治疗中获益，需要特别强调的是，即使手术达到R0，化疗达到CR的患者，不进行维持治疗，中位PFS也仅有15.3个月，远低于手术R1、化疗PR的患者使用奥拉帕利进行维持组，分别为29.4个月和30.9个月。所以，我们要重视维持治疗，改变原来的观察等待的观念。SOLO1研究主要的针对BRCA突变的患者，那么对于BRCA没有突变的患者一线手术化疗之后该怎么办呢?下面我们就来了解一下PAOLA-1研究。首先请荣方方教授来介绍一下PAOLA-1研究的试验背景和方案。
荣方方：我们知道，贝伐单抗和PARP抑制剂奥拉帕利是卵巢癌维持治疗的药物，如果将二者联合作为一线维持治疗，其疗效是否会产生叠加作用?PAOLA-1研究给我们提供了答案。PAOLA-1研究是一项大型Ⅲ期临床研究，纳入的是新诊断的FIGOⅢ~Ⅳ期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌，经含铂化疗联合贝伐单抗治疗后，获NED(无瘤状态)、完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者，不论BRCA突变状态，接受奥拉帕利联合贝伐单抗的双药维持治疗，并与单药贝伐单抗维持治疗对比，旨在明确奥拉帕利联合贝伐单抗双药维持治疗可否进一步改善患者的PFS。次要研究终点包括从随机入组至首次应用后续治疗或死亡时间(TFST)、从随机入组至二次应用后续治疗或死亡时间(PFS2)、OS、健康相关生活质量(HRQoL)、安全性和耐受性。分层因素包括肿瘤组织BRCA突变状态和一线治疗结果。
杨立：感谢荣方方教授的介绍，下面有请贾艳艳教授来解读一下PAOLA-1研究的结果和亚组分析
贾艳艳：PAOLA-1纳入了更广泛的晚期一线卵巢癌患者，针对研究结果进行了亚组分析;
1、对于全人群，奥拉帕利+贝伐单抗组对比贝伐单抗组，PFS为22.1个月对比16.6个月;
2、HRD阳性，包含tBRCAm，PFS为37.2个月对比17.7个月;
3、HRD阳性，不包含tBRCAm，PFS为28.1个月对比16.6个月;不受手术结果或BRCA突变状态的限制。结果显示，除BRCA突变患者外，对于HRD阳性的患者，也从奥拉帕利和贝伐单抗的维持治疗中，得到实质性的获益;
该研究是对SOLO1研究的延伸，让PARPI维持治疗的获益人群从BRCA突变人群扩展到HRD阳性人群，获益率从30%，扩展到50%;
杨立：感谢贾艳艳教授的分析，总结来说，对于HRD阳性BRCA阴性的患者，可以选择使用奥拉帕利联合贝伐珠单抗进行维持治疗。我们知道，奥拉帕利单药的维持治疗主要副作用为恶心、呕吐、和贫血等症状，那么和贝伐联用以后，会不会增加新的不良反应呢?下面有请徐臻教授来分析一下PAOLA-1研究的不良反应情况。
徐臻：正如杨立教授所说，奥拉帕利的主要副作用有恶心、呕吐、乏力，血象方面主要是贫血和中性粒细胞的减少，PAOLA-1研究的不良反应情况也是同样的，唯一不同的是增加了高血压的发生率，这是因为，贝伐有高血压发生的情况。但在生活质量方面，奥拉帕利组和安慰剂组没有明显差别。那么，对于不良反应的处理我们一般情况下都是对症治疗。疲乏：多注意休息，保持良好心态;恶心呕吐：?多为1-2级，发?在药物治疗的最初两个?，建议清淡饮?;对于顽固性恶?、呕吐可合理应??吐药物：甲氧氯普胺、普鲁氯嗪、吩噻嗪、地塞?松、 劳拉?泮、奥氮平等，应在?服PARP抑制剂前60分钟服??吐药物;贫血：对于1-2级的贫血处理原则是，调整饮?，进?富含铁的?物;或服用维生素B12、叶酸等。对于3-4级贫血的处理原则是，中断奥拉帕利治疗，必要时需输?治疗，中断4周内恢复至≤1级，可继续进行250mg bid口服，如需要再次减量，可减为200mg bid 口服，如果仍然无法耐受，则终止治疗。
杨立：感谢徐臻教授的分享。其实在PARP抑制剂维持治疗的研究中，除了奥拉帕利意外，还有另外一个PARP抑制剂--尼拉帕利，下面有请贾艳艳教授来给我们介绍一下PRIMA研究的方案。
贾艳艳：PRIMA研究是关于尼拉帕利维持治疗的临床研究，PRIMA研究对象为新诊断晚期卵巢癌患者,在一线含铂化疗后，2:1 随机分为尼拉帕利维持治疗组和安慰剂对照组;主要评价终点;独立盲法评估的PFS。尼拉帕利用法每天口服，口服剂量根据患者体重及血小板计数分为正常剂量组及低剂量组;
具体方案为：体重≥77 kg 和血小板≥150,000/μL起始剂量300 mg QD;体重<77 kg 和/或血小板<150,000/μL 起始剂量200 mg QD;这也是因尼拉帕利血小板减低的发生率较高，给予正常剂量组和低剂量组应用;
杨立：谢谢艳艳的分享，那么关于PRIMA与PALOA-1的设计相同与不同之处能否详细介绍下：
贾艳艳：PRIMA和PALOA-1，相同的是入组患者都是新诊断不考虑患者BRCA突变状态的卵巢癌患者;二者不相同之处;
1、剂量及疗程：奥拉帕利维持治疗奥拉帕利使用2年，贝伐单抗使用(含化疗期间)15个月;尼拉帕利维持治疗尼拉帕利使用3年;
2、统计方法：PALOA-1主要终点：研究者评估的PFS ，PRIMA主要终点：BICR(独立盲法)评估的PFS
杨立：感谢贾艳艳的详细介绍，下面有请徐臻教授来解读PRIMA研究的结果。
徐臻：PRIMA研究的主要终点事件是独立盲法评估的PFS，ITT人群的中位PFS为： 13.8月VS 8.2月，延长5.6个月;HRD阳性的人群中位PFS为：21.9 月VS 10.4月，延长11.5个月，同时，PRIMA研究也进行了亚组分析，主要分为HRD阳性BRCA阳性、HRD阳性BRCA野生型、HRD阴性三组，中位PFS分别为：22.1月vs10.9月，19.6月vs8.2月，8.1月vs5.4月。从这个结果可以看出，在HRD阳性的患者中，使用尼拉帕利进行一线维持治疗，中位PFS可以得到明显的获益，但在HRD阴性组，虽然PFS也有获益，但2.7个月的临床获益，和贝伐一线维持的疗效接近，临床获益是有限的。
杨立：感谢徐臻教授的解读。通过对PRIMA研究的解读我们能看到，它和PAOLA-1研究有着相似的地方，请徐臻教授简单谈一下这两个研究的区别。
徐臻：其实，不同的研究结果不宜直接头对头比较，尤其是这两个研究的对照组都不一样，PRIMA研究设计的对照组是安慰剂，而PAOLA-1研究设置的对照组为活性药物贝伐单抗。但我们可以以HR值作为间接比较的依据。从HR值的比较来看，不论是总人群还是HRD阳性人群，奥拉联合贝伐的HR值都是小于尼拉单药维持。所以，结合SOLO1、PAOLA-1、PRIMA和GOG218研究的结果来看，对于卵巢癌一线维持治疗的策略应该是：BRCA突变的首选奥拉帕利维持;HRD阳性BRCA阴性的可以首选奥拉联合贝伐;而对于HRD阴性的患者，建议首选贝伐单抗。
杨立：感谢徐臻教授全面的解析!下面请荣方方教授来解答最后一个问题。介绍一下PRIMA研究的不良反应情况。
荣方方：药物的安全性一定是临床医生和患者最为关心的，特别是需长期院外维持治疗。PRIMA研究证实的尼拉帕利安全性与此前的研究几乎没有差别。但PRIMA 研究进行了方案调整，有255例患者根据体重及基线血小板计数决定尼拉帕利起始剂量200mg或300mg，占总入组人数的35%。因血小板减少而停药的发生率为4.3%。此外，没有发现新的不良事件。
杨立：感谢荣方方教授的介绍。今天我们主要讨论和交流了卵巢癌在一线维持治疗方面的试验研究，从最初的紫杉醇维持，到贝伐珠单抗的维持，又到现在的PARP抑制剂的维持治疗，可以说分析的非常透彻，非常感谢三位嘉宾的分析交流。最后我想强调的一点是：我们今天是从临床研究的角度去分析了各个试验的数据结果，不能完全作为临床使用的依据，目前获批卵巢癌一线维持治疗适应症的PARP抑制剂只有奥拉帕利，真心希望PARP抑制剂的出现能够给卵巢癌患者带来更多的福音，为卵巢癌的治疗带来更大的突破性进展。
嘉宾介绍：
杨立：副主任医师，副教授，硕士生导师，郑州大学第三附属医院病区副主任
美国哈佛大学附属麻省总医院访问学者
中国医师协会微无创专委会生育力保护学组秘书
中国妇幼保健协会妇科智能(AI)医学专业委员会委员
中国妇幼保健协会青年委员会委员
中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员
河南省医学会微创外科分会青年委员会副主任委员
河南省医师协会妇产科分会子宫内膜异位症学组副组长
河南省妇幼保健协会妇幼微创分会常务委员
河南省医学会妇产科肿瘤分会委员
河南省抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员
河南省医院协会妇科肿瘤规范化诊治管理分会委员
河南省康复医学会妇产康复分会委员
贾艳艳：郑州大学第一附属医院，副主任医师，硕士生导师，在读博士
中国医师协会生育调控专业委员会委员
河南省医学会妇科肿瘤分会青年委员
河南省医学会妇产科学分会妇科内分泌学组委员
中国妇幼保健协会妇幼微创分会宫腔镜学组青年委员
中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会委员
中华预防医学会河南省分会盆底微创委员会委员
曾赴香港学习达芬奇机器人妇科微创手术治疗，于第三军医大学专修妇科肿瘤及盆底疾病的微创手术治疗，擅长应用腹腔镜等微创手术治疗妇科良恶性肿瘤及常见病多发病。在国内、外杂志发表学术论文10余篇。承担厅级课题一项，获得省厅级科研成果奖励数项。近年来多次在全国妇科微创会议上展播手术视频，获海峡两岸妇科腔镜手术比赛第二名、欧洲内镜协会中国地区妇科腔镜技术大赛二等奖。
徐臻：郑州大学第二附属医院，副主任医师，在读博士
河南省医师协会妇产科医师分会青年委员会副组长
河南省预防医学会女性生殖健康专业委员会委员兼秘书河南省抗癌协会妇科肿瘤专业青年委员会委员兼秘书
中国医药教育协会妇科专业委员会委员
河南省妇幼保健协会妇幼微创专业委员会委员
河南省免疫学会生殖免疫专业委员会委员
主要从事妇科肿瘤和盆底功能障碍性疾病方面的研究。
在国内核心刊物发表论文5篇，发表SCI论文1篇，主持河南省卫计委项目1项，参研河南省卫生厅项目2项。
荣方方：河南省肿瘤医院
主治医师
妇科肿瘤临床研究负责人
河南省图形图像人工智能妇科委员会委员
