【名医e站】对话王居峰：消化道肿瘤免疫治疗，为患者带来新的希望！
前言：人体的实体肿瘤有60%发生在消化道，我国为消化道肿瘤高发大国，大多数患者确诊时已处于晚期，并且，其主要治疗方法—化疗和放疗效果欠佳，复发率和转移率高，患者总体预后较差。近年来，免疫治疗在多个肿瘤领域得到了飞速发展，在消化道肿瘤领域也极具前景与希望。
本期节目，我们特别邀请到河南省肿瘤医院内科副主任、消化内科一病区主任王居峰，为大家讲一讲消化道肿瘤免疫治疗应用的相关知识。
访谈提纲：
问题一：我们知道消化道肿瘤是一个总称，那么，什么是消化道肿瘤，具体包含有哪些类型的肿瘤?
王主任：据《2018中国癌症报告》统计，我国消化道肿瘤占全部癌症发病率的43.3%，几乎占据了半壁江山，是肿瘤界里数一数二的杀手锏，全世界每年都要有将近30万的人死于消化道肿瘤上面。常见的消化道恶性肿瘤包括消化系：食管癌、胃癌、大肠癌;消化腺：肝癌、胆管癌、胰腺癌，另外 胃肠间质瘤、神经内分泌肿瘤等。其中的食道癌、胃癌和肝癌都是我国多发现的恶性肿瘤，我们河南也是食管癌高发地区。
问题二：人为什么会得消化道肿瘤呢?消化道肿瘤的高危人群是哪些?
王主任：人体的消化道作为直接接受和消化食物的器官，对由饮食因素导致的伤害是非常大的，同时也极高的增加了患上消化道肿瘤的概率。
由于现在食品安全存在诸多隐患，加上人们追求高脂肪、高热量、高蛋白的饮食结构和不规律的饮食习惯，我们餐桌上很多习以为常的食物也在悄无声息的危害着我们的健康。因此，保持科学、正确的饮食至关重要。当消化系统受损的时候，食物就不能够进行正常的消化，而出现难以下咽的情况。其中的细胞体就会因此发生病变的现象，滋生出来很多新的生物，从而慢慢影响身体健康。
不同瘤种的高危人群是不同的，
食管癌 1. 来自我国食道癌高发区;2. 有上消化道症状，如恶心、呕吐、腹痛、反酸、进食不适等症状;3. 有食道癌家族史;4. 患有食道癌前疾病或癌前病变;5. 具有食道癌高危因素如吸烟、重度饮酒、头颈部或呼吸道鳞癌等。
胃癌高危人群 1、长期吸烟酗酒：2.饮食不规律 暴饮暴食、吃的过急、喜欢吃含亚硝酸盐含量高的熏制、腌制、隔夜菜、烧烤、霉变食物，很少吃新鲜蔬菜等。3、幽门螺旋杆菌(Hp)感染者 4.胃癌或食管癌家族史 5、地质、水质含有害物质的影响 6、患有癌前病变者 有癌变倾向的几种情况，第一，慢性萎缩性胃炎，癌变程度约占10%。第二，慢性胃溃疡患者，癌变程度低于3%;第三，胃息肉患者，息肉直径大于两厘米，多发基底较宽者，日后癌变程度更高。第四，胃部分切除者;第五，巨大胃黏膜肥厚症;第六，胃镜活检时，由慢性炎症引起的不典型增生、胃间变、大肠型肠化生等。7、某些特殊职业者 时间暴露在除草剂、石棉、铅、尘雾、硫酸之中，发生胃癌风险比普通人高出很多。 8、长期心态不健康者
结直肠癌高发区的成人:年龄 在直肠癌高发区欧美国家，约80%的病人发病年龄超过55岁，因此，有学者将45岁以上(估计潜伏期10年)的成人作为结直肠癌的高危人群。我国结直肠癌发病中位年龄为45岁左右，故我国结直肠癌高危人群可定为35岁。 2、结直肠腺瘤患者: 许多研究表明，有腺瘤的结直肠癌粘膜较无腺瘤的正常粘膜癌变的可能性高100倍，而结直肠腺瘤患者在初次发现腺瘤摘除后，有30%-50%的患者日后又将发生腺瘤，因此结直肠腺瘤患者在治疗后仍应严密随访。多发性家族性息肉为一类遗传性疾病，约有40%的后代可接受遗传，一般于8-10岁始出现多发性的结直肠腺瘤(大多数为管状腺瘤，个别为绒毛状腺瘤)，20岁左右时，整个结直肠可布满数百个大小不一的腺瘤，如不积极治疗，40岁左右可出现癌变。 3、以前患过结直肠癌者:约有2.5%-11%的结直肠癌患者根治术后可再患原发性结直肠癌。因此，结直肠癌患者根治术后还应作为高危人群随访观察。4、血吸虫病患者。5、盆腔接受过放射线治疗者:国外有学者报告宫颈癌放射治疗后，直肠癌发病率比一般人群高4倍，所以可能是高危人群。 6、慢性溃疡性结肠炎患者:本病发生结直肠癌的可能性比正常人高5-10倍，主要危及病变持续活动者，而一时性溃疡性结肠炎患者癌变危险同正常人接近。此类人群在日常生活中应规范饮食作息规律，加强自身身体锻炼，可适当进补提高自身免疫力来降低患癌风险。 7.结直肠癌患者的家庭成员:大量研究发现，结直肠癌病人家庭成员的结直肠癌发病率高于对照组3倍左右，统计分析表明这主要是与共同的饮食结构有关，而与遗传关系不明显。另外，石棉工人、有乳腺癌病史等也应注意患结直肠癌的可能性。
8种肝癌高危人群 1. 年龄40岁以上;2. 有肝癌家族史;3. 慢性肝炎病史五年以上;4. 长期大量饮酒达五年以上;5. 诊断为慢性肝病或者肝硬化5年以上;6. 长期食用霉变、烟熏、油煎食物等人群;7. 长期不规律饮食，营养过剩、高能量饮食 ;8. 长期情绪暴躁、压抑等等。
问题三：王主任，我们知道，我国是消化道肿瘤高发的国家，那目前我国消化道肿瘤的 发病现状以及 临床治疗的现状如何?
王主任：我国消化道肿瘤形势严峻，胃癌、结直肠癌、食管癌、肝癌的发病率和死亡率均位居前列。在治疗上，如何为肿瘤患者制定个体化的治疗方案，规范其诊疗过程，仍是一个难点。由于患者往往同时患有多种疾病，因此就需要针对患者的具体情况进行多学科协作讨论，制定个体化的治疗方案，为患者提供最优化的诊疗方案。
目前 局部治疗手术 放疗
全身治疗 内科治疗 药物治疗 化疗 靶向 免疫 器官特异性
问题四：有数据显示，全球约50%的消化道肿瘤发生在中国，其中超过85%的患者在确诊时为中晚期。王主任，为什么消化道肿瘤这么难发现?早期症状都有哪些??
王主任：我国肿瘤防治在临床上重治疗、轻预防，比起西方国家，我们的早诊早治率是比较低的，肿瘤防治亟需改变重治疗轻预防的现状，做到早期发现、早期诊断、及早治疗。
消化道肿瘤的早期症状有几点：
1、食欲减退，消化不良，吃东西没有胃口，饭量比以前减少;
2、早期肿瘤不会出现明显的腹痛，而常出现腹胀、腹部不适;
3、大便的改变：经常腹泻或者便秘，大便颜色改变，经常出现大便变黑或者像柏油一样，有的时候还带有鲜血;
4、进食感觉不畅，有受阻的感觉，尤其是进食硬食后表现明显;
5、在很短的时间内不明原因的明显消瘦;
6、感觉乏力、疲惫、气短，尤其是老年人。
问题五：目前，消化道治疗手段繁多，比如，手术，化疗，放疗，还有目前火热的免疫治疗。我们以河南高发的食管癌为例，目前的诊疗方式有哪些?
王主任：强调诊断 定性 定位 分期 基因
目前对于食管癌的治疗主要依据食管癌的分期早晚给予不同的治疗方法：早期位于黏膜层内的肿瘤主要应用腔镜下黏膜切除或黏膜剥离术治疗，而对于超出黏膜层侵及黏膜下层的早中期食管癌主要选择外科手术治疗为主，术前或术后必要时给予辅助化疗或放疗。对于中、晚期食管癌主要以手术为主的综合治疗为主。以前综合治疗主要包括手术治疗，放疗，化疗。但近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗新药的不断发现，药物治疗在食管癌综合治疗中的作用前景广阔。2019年是食管癌 肝癌免疫治疗取得重大进展的一年，国内外都有大型三期临床研究报道，证明晚期食管癌患者可以从免疫治疗中获益。
问题六：您刚才讲到消化道患者可以从免疫治疗中获利，什么是免疫治疗?
王主任：正常抗肿瘤方式为：肿瘤细胞释放肿瘤抗原→抗原呈递细胞接收信号→向T细胞传递信号→ T细胞被活化→ T细胞消灭肿瘤细胞。
异常情况下：肿瘤细胞表面的PD-L1 与 T细胞表面的PD-1结合，T细胞失去活性，无法识别并抗击肿瘤。
免疫治疗可以阻断肿瘤细胞表面的PD-L1 与T细胞表面的PD-1结合，T细胞被重新激活，识别并抗击肿瘤,达到治疗目的。
问题七：我们了解了免疫治疗的机制，您刚才也讲到晚期食管癌可以从免疫治疗中获利，临床中是否可以常规使用?
王主任：在过去几十年中，食管癌治疗的进展缓慢，在不可手术的局部晚期和转移性食管癌的治疗上更是缺乏有效的治疗手段。2019年免疫治疗的快速进展打破了这一僵局，从晚期食管癌的后线推进到二线、一线，乃至局部晚期的围手术期治疗;在用药方案上，也从单药向联合方案探索。2019年，K药在美国获批CPS≥10的食管鳞癌适应症，并且加入NCCN指南推荐。今年刚刚过去的2月21日，施贵宝宣布O药在日本获批食管癌化疗进展后晚期二线适应症。我们国产的卡瑞利珠单抗也凭借ESCORT临床试验的优异表现，在《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》中食被列为I级推荐，1A类证据，全人群适应症也进入优先审批，毫无疑问，晚期食管癌已经进入免疫时代，免疫治疗确实可以给局部晚期和转移性食管癌带来明显获益。临床中，晚期食管癌患者在经济条件允许的情况下，排除免疫禁忌症，应尽可能选择免疫检查点抑制剂，进行最佳治疗。
问题八：免疫治疗加入指南，给食管癌患者带来了新的选择，目前市面上有多个免疫检查点抑制剂，它们是否一样，我们应该如何选择?
王主任：目前我国免疫检查点抑制剂确实发展的如火如荼，除了有国外进口的O药、K药，也有国产的恒瑞公司“艾瑞卡”卡瑞利珠单抗、“信迪利单抗”等等。虽然都是免疫检查点抑制剂，但是结构不同，具体靶点不同。我们还是要依据其在各个瘤种的循证医学证据选择。
我们刚才讲到，食管癌方面，卡瑞利珠单抗，k药，O药，大样本临床试验都取得了阳性结果。但是中国和欧美的食管癌患者病理类型有着巨大的差别，我们不能完全参考全球数据。卡瑞利珠单抗的ESCORT研究入组的全部都是中国食管鳞癌患者，显著延长患者生存。是唯一“全人群指南I级推荐，1A类证据”的免疫检查点抑制剂，目前证据级别更高，同时艾瑞卡年治疗费用也是几个PD-1中最优的。
问题九：很多患者之所以比较关注免疫治疗，除了它的疗效好之外，很多人都认会担心免疫治疗会不会有比较严重的毒副作用。免疫治疗有毒副作用么?
王主任：免疫治疗好比往身体这个土壤里添加除草肥料，这种肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，继而使花园恢复健康。但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害。PD-1受体抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应(immune-related adverse events, irAEs)。最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，更容易受到攻击。但患者耐受性好，严重不良反应发生率低于10%。
毒性出现时间上：肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性， 时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现;胃肠道毒性通常用药后5周左右出现;肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现。尽管irAEs的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，但是大部分免疫相关不良反应(irAEs)是可逆的。
问题十：免疫治疗现在很受关注，不仅是学术界，也包括非常多的患者。那么，在节目的最后，王主任，您能否客观地评价一下免疫治疗在目前消化道肿瘤治疗领域的地位、作用以及未来的意义?
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