河南省肿瘤医院刘杰：耐药不是终点 靶向药物耐药后应对策略

　　健康大河南讯：在当今医疗科技飞速发展的时代，靶向药物以其精准打击病灶、副作用相对较小的特点，为无数癌症患者带来了新的希望。然而随着治疗的深入，耐药性的问题日益凸显，成为影响治疗效果和患者生存率的一大挑战。

　　对此，本期节目我们特别邀请到河南省肿瘤医院呼吸内科副主任医师 刘杰做客演播室，和我们大家讲讲靶向药物耐药后的应对策略。

　　问题一：靶向药物为许多患者带来福音的同时，也面临着耐药问题。请问刘主任，什么是靶向药物的耐药性?它发生的机制是怎样的?

　　答：靶向药物的耐药性指的是肿瘤在长期接触靶向药物后，逐渐失去对药物的敏感性，从而导致药物疗效下降或者无效的临床现象。

　　靶向药物耐药性的发生机制比较复杂的，机制可以通过多个途径发生，主要包括内在机制和外部机制。靶向药物有效，主要作用的就是某个分子靶点，而肿瘤细胞异常狡猾，可以通过基因突变导致药物靶点的改变，使得药物无法有效结合而失去作用;外部机制，就是既然原来靶点改变不了，主干道走不通，我走小路，慢慢小路也变成了大路，肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路来恢复增殖和存活，最终继续维持肿瘤细胞的生长;或者改变药物代谢能力，比如肿瘤细胞可能会通过上调药物外排泵来主动排出药物，降低药物在细胞内的浓度，从而减弱其疗效的改变则可能影响药物在体内的浓度和分布，从而减弱其疗效。更有甚者，有些肿瘤细胞改头换面，比如肺腺癌变成了小细胞肺癌，那原来的药物治疗就失去了作用。

　　总之，靶向药物的耐药性是一个复杂，多因素的过程，有点像达尔文的进化论，主要原因还是我们的敌人异常强大和狡猾。这也是当前肿瘤治疗中的一个重要挑战，需要结合多种策略，比如联合治疗，开发新药等来克服耐药性问题。

　　问题二：在临床实践中，靶向药物耐药性的发生率大概是多少呢?

　　答：耐药性的发生率影响因素比较多，也是靶向药物治疗过程中常见的现象，耐药几率与药物种类、肿瘤类型和个体不同而有差异化。但一般来说，随着治疗时间的延长，耐药性的发生几率就会逐渐增加。在某些类型的癌症中，比如非小细胞肺癌，靶向治疗后一年内耐药性的发生率大概在在30%-50%之间，而两年内可能会高达70%以上。

　　但各位朋友也不必担心，现在临床医学的发展是迅速的，各种治疗方案更新速度越来越快，在肺癌治疗中能用的有效武器也有很多选择，比如EGFR抑制剂、ALK抑制剂药物都已经有了第三代药物，一代耐药可以选择二代，二代耐药还有三代，三代后还会有四代或者选择联合治疗等方案，只要患者朋友们能积极配合医生的治疗，那就有很大的可能改善临床治疗效果。

　　问题三：我们了解到目前有一些方法可以帮助医生提前预测或监测耐药性的发生。刘主任，您能给我们详细介绍一下这些方法吗?

　　答：好的，确实，预测和监测耐药性对于及时调整治疗方案是至关重要的。目前也确实是有一些方法可以预测和监测耐药性的，比如

　　一是通过基因检测的方法，可以检测肿瘤细胞的基因突变情况，来预测耐药性的发生。

　　二是通过液体活检，可以检测血液中的循环肿瘤DNA(ctDNA)，来实时监测肿瘤基因的变化。并且这种方法不需要做侵入性手术，就能够反映肿瘤的动态变化，适合于在治疗过程中进行多次监测

　　三是通过影像学检查，可定期进行影像学检查(如CT、MRI、PET-CT等)，可以帮助监测肿瘤对治疗的反应。如果肿瘤增长或转移现象出现，则可能提示可能会发生耐药

　　四是通过症状加重和生化检查的异常来判断。比如说近期咳嗽，咳痰，胸闷症状的逐渐加重，或者肿瘤标志物的逐渐升高，这时候我们心里就要有这根弦了，是不是耐药发生了?

　　总之，提前预测或监测药物耐药性的发生对于优化治疗方案、延长患者生存期是至关重要的，而靶向药物耐药性的预测和监测需要结合多种技术手段，综合考虑基因突变、药物代谢、临床反应、影像学检查等多方面因素。随着液体活检、基因组学检测和分子影像技术的发展，是能够在治疗过程中更早地识别耐药性，并及时调整治疗方案，以提高治疗效果和患者生存期的。

　　问题四：一旦确认耐药，治疗方案往往需要做出调整。刘主任，您能分享一下，在耐药后，您是如何为患者制定新的治疗方案的?这个过程中有哪些关键因素需要考虑呢?

　　答：在肺癌患者发生靶向药物耐药后，制定新的治疗方案是一项复杂且具有挑战性的任务。这个过程中，需要结合患者的具体情况、耐药机制以及现有的治疗选择来制定个体化的治疗方案。制定方案时需考虑的关键因素一般包括：

　　一要首先确认耐药机制：了解耐药的具体机制，选择针对性的治疗方案，这就涉及一些检测方法，比如通过液体活检与基因突变检测，找出引起耐药的具体突变或基因改变，通过靶点变化分析，了解肿瘤细胞是否发生了新的靶点突变、替代信号通路的激活等机制。总之就是原靶点耐药找新靶点药，靶向治疗先行，实在无靶可打，无靶向药可用的情况下，可以考虑化疗，免疫治疗，放疗，多靶点药物治疗等。

　　二要考虑肿瘤负荷：评估肿瘤的大小和扩散情况，确定治疗的紧迫性。比如说头部转移，症状明显，可考虑头部r刀或者全脑放疗，迅速控制症状。

　　三要根据患者的具体身体状况考虑，具体是要看患者的临床状态和合并症，比如患者的年龄、体力状况和伴随的健康问题(如肝肾功能不全、心肺功能问题等)，这些对治疗方案的选择至关重要的。例如，如果患者体力较差，可能会优先考虑不太具备副作用的靶向药物或者免疫治疗，排除化疗。

　　四还要看患者经济状况：考虑患者的经济能力，选择性价比高的治疗方案。

　　另外，最重要的是要多学科团队的合作，制定新的治疗方案，因为肿瘤科医生、放疗科医生、药学专家、影像学医生等多个学科合作非常重要。多学科团队可以为患者提供更全面的治疗计划，结合各种治疗手段(如化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等)来优化治疗效果。

　　总之，靶向药物耐药后的治疗方案制定是一个复杂的过程，涉及多个因素的综合考虑。关键在于准确评估耐药机制、患者的临床状态、肿瘤的分子特征及患者的个体化需求。随着靶向药物和免疫治疗的进步，新的治疗策略和药物不断被开发出来，可以根据患者自身的具体情况选择最合适的治疗方案。

　　问题五：耐药性的出现，对患者来说无疑是一个巨大的打击。如何帮助患者调整心态，面对耐药挑战呢?

　　答：耐药性的出现，确实是患者在抗癌过程中一个巨大的心理挑战。对于许多患者而言，耐药意味着治疗效果的减弱，甚至可能感到治疗无望，从而引发焦虑、抑郁、恐惧等负面情绪。作为医护人员、家属和支持者，帮助患者调整心态、增强应对能力是非常重要的，可以通过以下方式帮助患者调整心态。

　　一、鼓励积极参与治疗决策，增强患者的参与感，给予患者更多的治疗选择和决策权，使他们能参与到治疗方案的选择中。通过共同探讨不同的治疗选择、药物副作用、生活质量等，患者会感到自己对治疗有一定的控制感，增强自信和积极性。

　　二、透明化的沟通：患者需要了解耐药性是癌症治疗中常见的现象，并不意味着治疗彻底失败。东边不亮，西边亮。尽管靶向药物可能失效，但仍有其他治疗方法可以继续控制病情，甚至有新的靶向药物、免疫治疗等选择。向患者和家属提供关于耐药机制的科学解释，能够帮助他们减少恐慌和不安，从而增强患者的信心。

　　三、心理支持及积极沟通：专业心理医生或心理治疗师的介入尤为重要，心理治疗可以帮助患者表达情绪、识别不良思维并进行调整。同时，医生和护理团队的支持性沟通也是非常关键的，通过同理心、鼓励和正向反馈，让患者知道他们不是孤单的，我们会始终与他们并肩作战

　　同时，家庭家人的理解与支持对于患者调整心态至关重要。医护人员可以通过向家属提供关于疾病和治疗的相关知识，帮助他们更好地理解患者的情绪变化。鼓励家属给予积极的情感支持，而不是过度担忧或过分保护，让患者感到被接纳和理解和社会环境

　　耐药性带来的挑战对患者来说是一次巨大的心理冲击，但通过科学信息、心理支持、家庭和社会支持以及积极的生活管理，患者可以调整心态，保持积极面对的勇气。医护人员不仅要关心患者的身体治疗，也要关注患者的心理健康和情感需求，帮助他们通过多方面的支持来度过这一阶段，保持对生活的希望和信心。

　　问题六：我们知道，耐药后的治疗费用往往更高。对于经济条件有限的患者来说，这无疑是一个巨大的负担。刘主任，您能给我们讲讲，目前有哪些途径可以帮助患者减轻经济压力吗?

　　答：肺癌靶向治疗耐药后的治疗费用确实是一大挑战，特别对于经济条件有限的患者而言，这不仅增加了治疗的负担，也可能影响患者的治疗决策和生活质量。幸运的是，目前有一些途径可以帮助患者减轻经济压力，确保他们能够持续接受治疗。这些途径包括政府和社会的支持、保险政策、药物援助计划等多方面的资源。

　　一、医保报销：目前越来越多的肺癌治疗药物，特别是靶向药物和免疫治疗药物，都在逐步的纳入医保报销目录，可及性在不断提高。

　　二、临床试验，部分患者可以选择参与临床试验，通过试验获得免费的治疗药物或医疗服务。临床试验不仅为患者提供了可能的治疗机会，还减轻了药物费用

　　三、商业保险和重大疾病保险，对于投保了商业健康保险的患者，保险公司可能会覆盖部分或全部的治疗费用。患者在接受治疗前可以向保险公司咨询治疗费用的报销情况，了解是否能够报销相关费用。

　　四、延缓治疗周期或调整治疗方案，在某些情况下，患者可以与医生沟通，调整治疗计划，可能通过延缓药物的使用频率或药物种类的改变，减轻治疗费用。另外可以在医生的指导下合理安排治疗进度，避免不必要的检查和治疗，既可以降低费用，也有助于减少患者的经济压力

　　五、慈善援助：申请相关慈善机构的援助项目，获取药物资助。

　　总的来说，肺癌靶向治疗耐药后的治疗费用较高，尤其对于经济条件有限的患者，可能带来巨大的经济负担。不过上述讲解及其他等途径，患者可以减轻经济压力，确保能够继续接受有效的治疗。

　　问题七：靶向药物联合治疗是一种备受关注的策略。请问刘主任，联合治疗在延缓耐药性的出现方面有哪些优势呢?

　　答：肺癌靶向药物联合治疗是一种通过同时使用两种或多种药物来增强治疗效果、延缓耐药性出现的策略。联合治疗已成为当前肺癌治疗中的一个重要方向，特别是对于靶向治疗耐药性问题。通过合理的联合用药，不仅可以克服单药治疗的局限性，还可以提高患者的生存期和生活质量。联合治疗的优势体现在多个方面

　　多靶点抑制：单一靶向药物的耐药性往往是由于肿瘤细胞通过基因突变、信号通路重编程等机制逃逸靶向药物的作用。而联合治疗通过同时靶向多个分子或通路，可以减少肿瘤细胞通过某一突变或机制逃逸治疗的机会，减少耐药性的发生。比如说三代药物奥西替尼耐药，约15-20%左右患者出现继发性met扩增，这时候我们就可以选择三代靶向药物联和新型met抑制剂，做到双靶治疗。

　　协同增效：不同药物之间可能存在协同作用，呈现出1+1大于2的效果。比如靶向药物与化疗药物等联合使用时，可能使肿瘤细胞更加敏感于这些治疗，从而增加治疗的效果。

　　减少副作用：合理搭配药物，可能减少单一药物的副作用，提高患者的生活质量。比如我们肺癌靶向药耐药后，即将进入医保的新药依沃西单抗，它其实属于免疫药物和抗血管生成药物贝伐单抗的结合体，通过特殊技术手段和空间构型，实现了副作用上1+1小于2的效果。

　　总之，靶向药物联合治疗在延缓耐药性出现方面具有显著优势。通过多靶点、多机制的联合用药，不仅能够提高治疗效果，还能有效地减少肿瘤细胞通过基因突变或通路激活逃逸治疗的机会。联合治疗能够增强肿瘤对治疗的敏感性、降低耐药性发生的风险，并提高患者的生存期和生活质量。因此，靶向药物联合治疗在肺癌的临床实践中，尤其是在耐药性管理方面，具有极大的潜力和价值。

　　问题八：耐药管理不仅需要医生的指导，还需要患者的积极参与。患者在耐药后应该如何进行自我管理呢?主任。

　　答：是的，肺癌患者在靶向治疗耐药后，除了依赖医生的指导外，积极的自我管理同样是治疗过程中的重要组成部分。良好的自我管理不仅能提高患者的生活质量，延长生存期，还能帮助患者更好地应对耐药带来的挑战。以下是肺癌患者在靶向耐药后可以采取的一些自我管理措施：

　　一、一定要遵医嘱，避免自行停药，尽管耐药性可能让患者感到沮丧，但仍需严格遵守医嘱，不自行停止药物或调整治疗方案。任何治疗方案的变更都应由医生评估和指导。随意停药或改变治疗可能导致病情加重。

　　二、信息记录，患者可以保持症状日记，记录每日的身体不适、治疗的副作用以及任何异常的身体反应。这些记录将帮助医生更好地了解患者的健康状况，并据此调整治疗方案。

　　三、要与医生保持密切沟通，进行定期复诊和随访：尤其在耐药性出现后，患者应该与医生保持频繁的联系，定期进行复诊和必要的检查(如基因检测、影像学检查等)。通过这些检查，医生可以及时评估疾病进展和耐药机制，制定新的治疗方案

　　四、生活方式做好调整：要保持健康的生活方式，如均衡饮食、适量运动、戒烟戒酒等。

　　五、心理调适：保持积极乐观的心态，必要时寻求心理咨询。

　　靶向治疗耐药后的自我管理对患者的治疗效果和生活质量具有重要意义。通过与医生的紧密合作，积极沟通调整治疗方案、管理副作用、保持心理健康、参与适当的锻炼、合理规划生活和经济等方式，不仅能减轻身体和心理负担，还能提升患者的整体生存质量。

　　结语：好的，非常感谢刘主任的精彩讲解。相信通过刚刚的分享，大家会更加了解靶向药物耐药后的应对策略。随着科学研究的不断深入和医疗技术的不断进步，靶向药物耐药后的应对策略将更加多样化、个性化，为患者带来更加持久、有效的治疗效果。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢您的收看，我们下期再见。