张晓菊教授：肺结节防治网络为肺癌综合诊治体系提供模范和支持作用，小细胞肺癌精准免疫治疗未来需从临床中总结
在肺癌诊治中，非小细胞肺癌已经开始迈入「慢病管理的时代」，而面对小细胞肺癌，我曾在 5 年前的一次讲课上概括它为「在困境中寻找希望」。因为当时免疫治疗还没有来到我们身边，而临床中遇到的一个个真实案例常常令人十分揪心。
印象最深的是一个 22 岁的男孩，他爸爸第一次陪他来就诊时，他爸爸说告诉我，农村男孩成家都早，他已经是个一岁多孩子的父亲，当他确诊为小细胞肺癌时，他媳妇又刚刚怀第二胎。这个男孩从确诊到去世仅仅两年半的时间。这就是我写这篇报告时所提到的「困境」。如果那时候像他这样的患者能用上现在的免疫治疗，也许会有一个很好的效果。写这篇报告时刚好是在 2016 年前后，那两年的小细胞肺癌患者特别多，给我留下了深刻印象。假如我们把肺癌看做一个大家族，小细胞肺癌和非小细胞肺癌的关系，则算是比较远的「亲戚」，因为他们的特点并不像。我甚至有时候怀疑小细胞肺癌的起源?对于小细胞肺癌这种疾病，我们知道常规的治疗方法就是放化疗，一部分病人非常有效，但想根治却不容易。它就像蝗虫一样，你把它驱散了，很快它又卷土重来。正因为它容易复发，所以总体生存期(OS)很差。
还有一个小细胞肺癌患者，是一个 40 多岁的男性，他强烈的求生欲给我留下了深刻印象。他之前的治疗情况曾一度好转，之后病情复发，先是淋巴结肿大，在外院进行了放疗。但没过多久又因为出现大量胸腔积液来我院治疗，用了所有的药物和方案都不行，很快人就去世了。很多小细胞肺癌有神经内分泌癌的特点，会出现顽固的低钠血症，一旦出现低钠血症我们就要限水，还要让他吃盐胶囊，所以这个病很痛苦，而像这样遗憾的病例非常多。因此，几年前我特别想告诉实验室的科学家这些在临床中看到的问题，特别想告诉他们，对小细胞肺癌有没有什么办法去研究它?看看有没有什么靶点以此来研发一些新药?因为我们在临床上能发现它的不同，但药就只有那几种，我们能拿它怎样呢?临床医生没有办法，它确实生存率很低，我们经常是看着病人放化疗几个周期，肿瘤迅速缩小，大家都非常高兴，但高兴劲儿都还没过，肿瘤就复发了，病人迅速死亡。
因此，当时我总结小细胞肺癌所面临的困境，一是它的治疗几十年无新进展，主要是以化疗为主，早期广泛转移以及初次放化疗效果较好，但大部分患者 1 年内病情出现进展;二是靶向治疗研究在小细胞肺癌中也无明显突破。但随着免疫治疗的出现，为小细胞肺癌患者带来了希望。自 2015 年起，免疫治疗逐步在二线、一线有了新的进展，阿替利珠单抗是一个历史性的突破，首次将中位生存期突破至1年以上。
然而谈及对肺癌尤其小细胞肺癌的规范化诊治，作为呼吸与危重症医学科主任，我认为首先必须要带领科室构建化疗、放疗、靶向、介入、生物免疫治疗等综合防治体系。
目前我们呼吸危重症医学科为国家重点专科，也是河南省重点学科，已成为河南全省呼吸与危重症医学科的龙头科室，肺癌诊治也是我科室的一个重要亚专科及发展方向。很多人都问过我，我们到底是如何让一个科室一步步构建起化疗、放疗、靶向、介入、生物免疫治疗等综合防治体系的?实际上，我们医院呼吸介入技术是有深厚传承的。也许大家并不太了解我们医院在呼吸学科方面的所长，借此机会我简单做个介绍。
河南省人民医院呼吸与危重症医学科是全国 79家PCCM专培基地之一。科室有三位博士生导师，同时有 6 个专(单)修基地，因此我们医院在教学培训方面、科研方面可以说下了很大功夫。尽管目前我们还没有拿到国家级的科研平台，但河南省发改委颁发的数字肺研发工程中心、省科技厅颁发物联网慢病管理中心，还有省卫健委的医学重点实验室，可以说在全省起到了一定的引领作用。
基于此，河南省人民医院是全省呼吸内科医疗质量控制中心、呼吸内镜诊疗质量控制中心，是PCCM规范化建设的代表医院，也是河南省呼吸医学中心。因此，我们这个团队基础是非常好的。记得我们呼吸与危重症医学科的老前辈、也是曾经当过我们副院长的马厚志教授说过，在上世纪七、八十年代，全国出版的呼吸介入教科书中，部分图谱都是由我们医院呼吸介入学科医生提供的。因此，我们的呼吸介入学科是通过一代代传承下来的，目前每年有超过 1万多例操作，超过 2500 例的三四级手术。
想要带领科室构建化疗、放疗、靶向治疗和这些综合防治体系，我认为自身需要具备一个前提条件，就是懂得如何团结科室力量，共同发展。我曾在武汉协和医院工作了 10 多年，2008 年调入河南省人民医院。2009年到 2012 年，我在美国旧金山做博士后，回国后在科研处主持工作，之后又回到科室当科主任。对我而言，在接受学术专业培养上面走了一段很长的路，对于搭建综合防治体系，我认为非常关键的一点就是大家的整体观念必须提升，即同质化的培训，最基础的就是先从自己科室做起。
我们科室有 70 多名医生，诊疗水平参差不齐，如何做到我们科室内部人员的同质化?首先需要紧跟指南，紧跟规范化前沿。科主任必须实实在在地去抓。只有大家理念相同了，才能朝着同一个方向前进。如同一个球队，球传到谁脚上，大家踢球的方向一致，才能进球。因此，同质化的培训非常重要。在这个过程中，我十分感恩我们周围的辅助科室，他们的力量也非常强大。比如我们的病理诊断能力，我们的呼吸介入团队，无论是遇到复杂的感染性疾病，还是操作困难、摸不着头脑的肿瘤性疾病，我们已经养成了一种习惯：在规范的操作下勇敢而细心，决不怕担风险而止步不前。业务方面，我有勇气和信心，能够最终获得病因的诊断。而诊断体系的建立对我们来说也很重要，肺癌多学科会诊(MDT)，风雨无阻地坚持每两周进行一次。有一些病例非常吸引人，大家希望知道结局，这种共同讨论、共同分享的方式，也就是同质化的培训，是一个很精准的诊断平台，再加上行之有效的协同方式。只有这些全部做起来了，才能搭建所谓的化疗、放疗、靶向、介入、生物免疫治疗的综合防治体系。当然，这些主要讲的都是诊治体系，还有预防。预防怎么做?这又牵涉到我们对肺小结节的关注度和防治体系的建立。
我想重点强调一下肺小结节的防治网络，讲之前先分享一个病例。有一个患者，他的右下肺门处查出一个结节，此前他四处看过病，几乎所有人都基本认定他是肿瘤。既然认定是肿瘤，就必须明确诊断分型，究竟是鳞癌还是腺癌?或者是小细胞肺癌?才能进行后续治疗。患者辗转几家医院，因其病变部位血管丰富、又临近肺门处无法检查，最后来到我们科室。根据患者胸部影像学表现，需要用超声引导下穿刺活检，可这个位置富含血管，又贴近肺门，怎么办呢?我们的呼吸介入高手陈献亮主任临危不惧、迎难而上，术前分析了所有可能出现的风险：第一，要在血管间隙进行穿刺，如果针一扎破血管，是什么后果?第二，要在血管丛里去找那块低密度的回声，去抽吸这些组织来进行进一步的诊断。因为当时都预先认为他是肺癌了，常规穿刺 3-5 针并没找到肿瘤细胞，但陈主任带领的呼吸介入团队仍然没有放弃，冒着风险，又穿刺了第 6 针，同时每张穿刺标本均行现场细胞学评价(rose)检查，最终在第6次穿刺活检的标本涂片中发现了典型的类上皮细胞的聚集，形态学考虑可能为肉芽肿性炎。通过送检病理，最后发现患者是结核性肉芽肿。总算为诊断找到了依据。病人经过抗结核治疗后，整个肿块全消了，最后痊愈。试想，如果当时没有诊断清楚，经验性的认为是肿瘤病变，直接做肺癌手术，对患者的创伤是巨大的，患者后期的生活质量也必定受到很大的影响。但在我们呼吸介入医生的努力下，最后帮助患者明确诊断，制定了最佳的最合适的治疗方案。
我研究肺结节已经有六七年了，刚开始可能会觉得没多大意思，认为小结节有什么好诊断的?但是，研究时间长了会发现，一个不起眼的小结节都可能引出大问题，更何况千奇百怪、千姿百态的小结节，什么样的原因都有，背后隐藏的信息也各不相同，如肺小结节隐藏着肉芽肿的鉴别诊断、过敏性疾病的鉴别诊断、原发癌或者是继发性肿瘤的鉴别诊断……对于肺结节的防治，最近我们建立了防治网络，这也为我们后续的肺癌综合诊治体系的搭建提供了非常大的模范和支持作用。
我曾执笔写过《肺结节诊治中国专家共识(2018年版)》，认为肺结节的诊治对于患者的意义重大。首先我们需要告诉患者一个非常简单而重要的信息：肺结节不全是肺癌，千万不要见了肺结节就惊慌失措，或者是见了肺结节就认为必须要做手术。我们应该传递给患者这样一个信息，查出肺结节，只是有可能是肺癌，要重视它，但不要恐慌。以前大家不重视 CT 筛查，甚至连胸片都不拍，现在很多地方已经把 CT 纳入常规体检范畴。我们的诊治共识提到了：低剂量 CT 筛查是作为年龄大于 40 岁以上高危人群体检筛查的一个重要方式。以此为基石，当发现肺结节时，一定要跟患者以往的 CT 影像对比。如果结节稳定，年度继续体检，随访观察即可。如果结节不稳定，要通过一系列的技术，比如 PET-CT 检查、导航气管镜检查、人工智能自动匹配比对、自动计算的强大功能等，来判断它是否增长了。通过这些新技术，帮助病人判断结节的良恶性。如果是良性的，应该继续观察，如果是恶性的，尽早给予手术或者是立体定向放疗等方式治疗。《肺结节诊治中国专家共识(2018年版)》就是告诉大家在临床上如何把握和正确对待这些问题，而不是碰到肺结节就两极分化，像过去那样，或许外科医生就让切掉，或许影像科医生会视而不见。
在肺结节诊断方面，它是肿瘤性疾病还是复杂的感染性疾病?我们能通过「十八般武艺」诊断出来。对于明确肺结节的诊断，我们很有自信。但是如何规范化治疗?有时候我们还得请肿瘤科医生来帮我们讲讲最新进展。这时把心态放正很关键，比如参加学术会议时，我常常给大家讲，呼吸科不可避免的会有肿瘤病人前来就诊，因为我们是窗口，但病人来了以后，我们有责任把他治好，所以我们要向肿瘤科医生学习规范化治疗。我不仅自己要学习，还要带着我们的团队一起去学习。比如当有免疫治疗可应用了，我们如何避免免疫不良反应?如何抢救?教训是什么?以后如何预防?这些都需要多向肿瘤科医生取经，通过不断学习，做到防患于未然，不断提升我们整个团队的肺癌诊治能力。
为何靶向治疗小细胞肺癌无效，而免疫治疗则取得了突破?首先，小细胞肺癌为多基因变异，无驱动靶点，单靶点的抑制对小细胞肺癌的治疗作用有限。小细胞肺癌是个有强烈免疫原性的肿瘤，免疫治疗相当于把它免疫性里最大的一把钥匙拿到了，可能会开启小细胞肺癌治疗新的一扇门。而随着治疗人群的拓展，我相信临床医生会对这类药的使用把握得越来越精准。
而免疫治疗在小细胞肺癌中获得了成功，主要源于小细胞肺癌是具有免疫原性的肿瘤。
IMpower133研究的成功是一个历史性的突破，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，取得了无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的双阳性结果，改变了广泛期小细胞肺癌近三十年来的治疗困局。首次将患者的总生存期延长到 1 年以上，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷的方案也成为三十年首个改变指南的广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗方案。
从曲线中可看到，最初这批人本来在化疗中也能受益，但超过化疗的最佳时期界限之后，免疫治疗的优势就显示出来了。到 12 个月时开始明确有分界线，在研究中有 1/3 的患者能够生存 18 个月以上。
它的总体安全性也是不错的，目前来看它也是有两个治疗组均未观察到 5 级免疫相关性的严重不良事件。安全性的数据从材料上看，严重不良事件比常规治疗组只高 4 个百分点，也很少。免疫相关不良事件会比较高一些，因为使用免疫抑制剂，有时候会出现自身免疫相关性的肝损伤、甲状腺的损伤、肺间质性的改变等。就目前我们碰到的这些病例，出现这样的事件，我们可以用激素、用呼吸机支持等措施及时治疗不良反应，呼吸科的优势就彰显出来了，因为这都是我们的强项。
目前临床中我们有几例小细胞肺癌患者应用免疫治疗，包括今天上午我们的学术研讨会上就有一个小细胞肺癌病例，目前他的情况是在持续受益。
5 年前查出小细胞肺癌 70 多岁男性患者，给予一线治疗。经放化疗后出现复发。我们通过 MDT 会诊，患者有症状，随后做磁共振，评估确定为脑转移。由于患者当时放化疗都做过了，经讨论后与家属沟通同意，最后给予免疫治疗。免疫治疗从去年 8 月到现在刚好 1 年，患者情况很稳定，病灶持续处于部分缓解(PR)状态。一般而言，出现脑转移的之后的患者，生存期以半年为界。免疫治疗对于他来说，一旦免疫力重启，患者只要是没有特别严重的不良反应，之后会保持一个持续受益状态。
IMpower133研究中有患者目前已经达到 26个月的 PR，这虽然是个例，但却能引发我们的思考，到底什么样的SCLC患者能从免疫治疗中获益?广义上来说，对患者并没有限制，只要是小细胞肺癌的患者都可以使用，并且免疫治疗越早介入越好。但是我们在筛选病人时，还是要认真评估，评估患者的自身免疫系统、评估甲状腺功能、评估肝脏及肾脏等等相关脏器功能，有没有自身免疫性疾病等相关情况。只有完成严格评估之后，才能预判未来会发生哪些免疫损伤，从哪个地方补救。所以如果直接回答，到底什么样的小细胞肺癌患者能从免疫治疗中受益?目前我们可以说，不设限，越早越好。那么，PD-L1 的表达会不会给我们指引呢?我觉得还有待于未来一些数据的支持，因为有时候 PD-L1 的表达涉及很多因素。
目前有几项研究也提示，PD-L1表达水平和患者OS没有显示出相关性，所以，更加精准的治疗，从这些普遍受益的人群里面，哪些是高收益，哪些是低收益，可能未来会从临床中总结。
目前 2020年版 CSCO指南将阿替利珠单抗联合化疗的方案作为一线治疗的Ⅰ级推荐方案(优选，1A类证据)，采用了IMpower133研究的结果，推荐免疫治疗在一线使用，而不是延迟到维持阶段使用。那么，关于PD-L1的起始应用时机应该如何把握呢?
上图是一个25项非小细胞肺癌的临床研究的荟萃分析，总共有2万多例患者，可见随着时间的延长，用免疫治疗组的 OS和 PFS均显著高于对照组，所以有循证证据支持我们早用免疫治疗、优先使用比传统化疗之后的序贯免疫OS和PFS都要显著增高。
以上依据也告诉我们，早期应用免疫治疗患者状态更佳，尽量争取让更多的患者能有机会进入一线治疗，延长总生存期。这些都是临床证据的证明。再配合基础逻辑，即基础研究生物学的逻辑。人类为什么得肿瘤?其实肿瘤病人的增多最主要原因是年龄的老化，随着年龄老化，自身具有免疫监控能力的这部分细胞能力退化，如果有一种免疫调节剂调理身体内部的免疫能力，西医将它聚焦为靶点，通过靶点把那些被肿瘤细胞长期诱骗蒙蔽的细胞激活。在肿瘤开始发生时，自身防护的 NK 细胞也发挥作用了。这是我们接受过的生物学培训的基本逻辑。因此，这种免疫药物，能把被肿瘤细胞套牢的免疫耐受的或者免疫无能的淋巴细胞或者是免疫细胞全部解救出来，让它重新获能。基于这样的生物学基础，合适的免疫治疗应该是对于所有患者都一样会受益。
在真实世界中，随着大量数据的堆积，最终我们会寻找到高收益人群，在这些高受益人群上，我们会发现针对每一种免疫药物的特定的非常精准的靶点，同时还会促使这些科学家们去发现更多的免疫抗体的药物。
